 Il ruolo degli ormoni nella terapia sostitutiva in menopausa
L’età matura per una donna comporta l’ingresso in menopausa, ovvero la perdita delle mestruazioni. Le ovaie, a seguito di questo processo, progressivamente, non producono più estrogeni. La maggior parte delle donne sperimenta questa condizione intorno ai 50 anni.
Il passaggio da una normale funzione delle ovaie ad una mancanza di produzione degli ormoni rappresenta un periodo di transizione molto particolare nella vita di una donna. Anche se per molte la menopausa è asintomatica e non comporta mutazioni particolari, molte altre donne hanno invece esperienza di sintomi talvolta gravi e invalidanti che influenzano notevolmente la qualità di vita.
Il deficit degli estrogeni è associato alla comparsa delle ben note vampate di calore, all’eccesso di sudorazione, all’insonnia, alla secchezza vaginale,ai disturbi ansioso depressivi tutti disagi che interessano un’altissima percentuale di donne, fino all’85% di
esse. La terapia ormonale (HT) si può dimostrare l’intervento più efficace nella gestione di questi sintomi.
L'obiettivo della terapia ormonale, definita come terapia a base di estrogeni
e in combinazione con progestinici (E + P), è proprio quello di alleviare questi sintomi. La maggior parte delle donne in menopausa entro 5 anni cessa di avere sintomi fastidiosi, tuttavia, una parte consistente di esse continua anche oltre questo arco di tempo, e in questi casi gli effetti a lungo termine di un uso di terapia a base di estrogeni vanno presi in seria considerazione.Vari studi nel tempo hanno affrontato questi aspetti legati all’impiego della terapia ormonale e agli effetti collaterali a medio-lungo raggio, indagando in alcuni effetti collaterali associati: eventi tromboembolici(TEV), il cancro dell’endometrio, cancro al seno e ictus. Nonostante ciò, l'efficacia della terapia a base di estrogeni resta materia di approfondimenti che hanno ancora bisogno di riscontri certi, anche sulla base degli elementi di prova esistenti a favore dell’azione preventiva di alcune malattie(osteoporosi,
demenza o malattie cardiovascolari).
Il trattamento con le terapie ormonali va innanzitutto analizzato caso per caso, in relazione al singolo paziente, determinandone il profilo sulla base della relazione tra benefici e rischi. L'uso di estrogeni (combinati progestinici) dovrebbe essere discusso a fondo con il proprio medico.
La Food and Drug Amministration (FDA) ha fornito delle linee guida da seguire nell’utilizzo della terapia a base di estrogeni, raccomandandone un impiego di basso dosaggio e per una durata di tempo necessario per controllare i sintomi.
La terapia viene prescritta durante la perimenopausa e all'inizio della
menopausa per contrastarne i sintomi e per il trattamento di atrofia vulvo-vaginale.
Nell’utilizzo della terapia i progestinici dovrebbero essere
somministrati in una dose sufficiente che va dai 10 ai 14 giorni.
Gli estrogeni possono fornire sollievo ai disturbi vasomotori, inoltre può essere presa in considerazione una terapia transdermica o transvaginale.
Effetti della terapia a base di estrogeni sulla densità ossea
• Dati rilevati prodotti da vari studi hanno dimostrato l'efficacia degli estrogeni nella conservazione della massa ossea e nella prevenzione delle fratture. Il primo grande trial clinico è stato condotto dalla Women Health Iniziative - (WHI) per mostrare le prove di una significativa riduzione delle fratture connesse ad osteoporosi, tra cui quella dell’anca e le fratture vertebrali. La decisione di utilizzare gli estrogeni per la prevenzione e il trattamento di
osteoporosi dovrebbero essere però considerati in relazione ad altri fattori determinanti come età, sintomi, e fattori di rischio.
Ogni paziente dovrebbe essere adeguatamente controllato mediante tecnologie preposte per determinare i fattori di rischio di fratture e l'adeguatezza delle dosi somministrate anche in considerazione che esistono per la terapia dell'osteoporosi altri farmaci come i bifosfonati ,gli alendronati ,il calcio e la vitamina D
Relazione con forme di cancro
E’ stato dimostrato un aumento di cancro all’endometrio a causa dell'uso di estrogeni da soli. Questo trattamento dovrebbe pertanto essere evitato alle donne con utero integro a meno di non essere controbilanciato da progestinici.
Nel trial condotto il trattamento a base di estrogeni ha dimostrato un
basso rischio relativo all’insorgenza di carcinoma mammario invasivo nel
gruppo di trattamento rispetto al gruppo “placebo”.
Diversi studi hanno poi dimostrato una diminuzione nell’incidenza del tumore del colon.
L’Uso di estrogeni per oltre 10 anni comportano un aumento del rischio di tumore alle ovaie.
Malattie vascolari e tromboemboliche
• I Progestinici possono avere effetti sul metabolismo dei lipidi, pertanto ne vanno tenuti sotto controllo i valori.
• Nel trial l'incidenza di malattie tromboemboliche ed embolia polmonare è stata di 3,5 su 1000 persone nel corso di un anno nel gruppo trattato con estrogeni e progestinici, rispetto all’ 1,7 nel gruppo placebo. L'incidenza è maggiore con l'aumentare dell'età e in presenza di obesità.
• Anche l’incidenza dell’ictus sembra aumentare nel gruppo trattato
rispetto al gruppo placebo.
Demenza
• In diverse analisi di studi osservazionali, la terapia con estrogeni sembra avere un effetto protettivo contro l'alzheimer
Terapia Non-ormonale
consiste nella terapia sintomatologica .Tra i farmaci prescritti troviamo per le vampate la
clonidina,per i disturbi nervosi gli antidepressivi, soprattutto serotoninergici,gli ansiolitici utili anche a combattere la tachicardia,
e gli anticonvulsivanti per combattere l'insonnia
Preparati vegetali
• Gli studi hanno dato risultati inconsistenti in relazione a fitoestrogeni e vitamina E.
Inoltre i dati concernenti gli effetti estrogeni della soia sono a tutt’oggi inconcludenti. Pertanto le donne con una predisposizione personale o familiare a tumori (mammella, uterino, ovaio ), o predisposte a patologie tromboemboliche, o cardiovascolari, non dovrebbero utilizzare terapie a base di soia.
Terapie androgeni
• Le donne in post-menopausa hanno una riduzione del 50%
di androstenedione, il principale androgeno prodotto dall'ovaio.
L’invecchiamento, anche non direttamente connesso alla menopausa, comporta un’alterazione di questi ormoni abbassando i loro valori di circa la metà rispetto a quelli delle giovani donne.
• Sintomi attribuiti a deficit di androgeni: calo del desiderio sessuale, senso di malessere, perdita di concentrazione, stanchezza… possono
essere imputabili anche al contemporaneo deficit di estrogeni.
• Dati sugli effetti di androgeni nella terapia sostitutiva nelle donne in menopausa: La somministrazione di testosterone migliora la libido, l’eccitazione sessuale, la frequenza di fantasie sessuali, la forza muscolare, la qualità della vita, rispetto a quanto accade nella sola terapia a base di estrogeni.
• Gli effetti collaterali della terapia a base di androgeni possono comportare: Acne, irsutismo e una riduzione significativa delle lipoproteine ad alta densità
(HDL).
Indicazioni per la terapia a base di estrogeni:
Vari esami e analisi hanno dimostrato l'efficacia degli estrogeni nel
trattamento dei sintomi della menopausa. Inoltre gli estrogeni possono contribuire a ridurre disturbi dell'umore (depressione),disfunzione sessuale durante le prime fasi menopausa.
Va sottolineato che non tutti i disturbi o le disfunzioni cognitive che coincidono con l’ingresso in menopausa vanno attribuite ad essa e bisognerebbe pertanto prima valutare altre cause psico-sociali o questioni che possono incidere al momento della menopausa.
INDICAZIONI
• Trattamento di sintomatologia moderata o grave legata a disturbi come vampate, e sudorazioni notturne.
• Trattamento di sintomatologia moderata o grave di atrofia vaginale (ad esempio, secchezza, prurito e bruciore) associata alla menopausa. Dovrebbero in questo caso essere considerati anche dei preparati topici.
• Prevenzione dell'osteoporosi in post-menopausa. Nel caso della prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale devono essere considerati anche trattamenti non a base di estrogeni.
CONTROINDICAZIONI
1. Cancro al seno, attuale, passato, o sospettoo familiarità di cancro al seno
2. Perdite di sangue dai genitali non ancora diagnosticate
4. Iperplasia endometriale non trattata
5. Precedente o attuale tromboembolia idiopatica venosa
(trombosi venosa profonda, embolia polmonare)
6. Attiva o recente malattia tromboembolica arteriosa
(angina)
7. Ipertensione non trattata
8. Malattia epatica
9. Nota ipersensibilità ai principi attivi di
terapia ormonale o ad uno qualsiasi degli eccipienti
10. Porfiria cutanea tarda (controindicazione assoluta)
Indagini da praticare prima di iniziare la terapia ormonale sostitutiva:
visita ginecologica
ecografia pelvica
mammografia
densitometria ossea spinale e femorale
esami ematochimici:lipidi-quadro coagulativo-assetto epatico
Terapia ormonale: trattamento dettagli
La terapia è prescritta durante la perimenopausa e all'inizio della
menopausa per il sollievo dei sintomi della menopausa generalizzati e il trattamento
dell' atrofia vulvovaginale. nelle donne isterectomizzate solo trattamento a base di estrogeni.
Nelle donne con utero intatto, il progestinico dovrebbe essere aggiunto agli estrogeni per proteggere l’endometrio dal rischio dello sviluppo di iperplasia endometriale e cancro.
I Progestinici possono essere somministrati con una continuità o in modo sequenziale per arrivare ad una regolarità di dosi per 10 a 14 giorni ogni mese.
il trattamento può essere continuo (senza pause)oppure intervallato da una sospensione di 7 giorni nel qual caso si produrrà un sanguinamento pseudo mestruale
Estrogeni
La dose di estrogeni dovrebbe essere commisurata alla gravità dei sintomi o per la prevenzione di altre patologie sempre in considerazione dell'età del paziente Le forme di assunzione di estrogeni e le corrispondenti dosi giornaliere più comunemente utilizzate sono
• coniugate con estrogeni equini (0,3 a 0,625 mg)
• micronizzato 17 β-estradiolo (0,5 a 1 mg)
• transdermico estradiolo (14 a 100 μ g)
• etinil estradiolo (0,01 a 0,02 mg)
• preparati estrogenici vaginaliInoltre, altri preparati disponibili, come ad esempio gel, creme, spray possono essere prescritti. A seguito di somministrazione orale gli estrogeni subiscono un esteso metabolismo di primo passaggio trasformandosi in metaboliti meno attivi.
L'assorbimento transdermico di estradiolo evita proprio questo metabolismo di primo passaggio , producendo così livelli plasmatici terapeutici a dosaggio totale giornaliero più basso
Inoltre, le elevate concentrazioni di estrogeni per via orale che interessano anche il fegato (in confronto all’assorbimento transdermico che avviene direttamente nella circolazione periferica) può indurre ad una maggiore sintesi di trigliceridi e di alcune proteine.
Pertanto, la somministrazione di estrogeni transdermica è
preferita in certe situazioni cliniche, come ad esempio nelle donne
con ipertensione, ipertrigliceridemia.
La somministrazione vaginale di estrogeni è stata utilizzata per il
trattamento di atrofia vaginale. Questo trattamento
può avere effetti sistemici a seconda della dose e della modalità di assunzione di estrogeni. Gli estrogeni somministrati nella vagina sono maggiormente assorbiti attraverso la mucosa vaginale. Gli effetti desiderati della terapia si manifestano lentamente (per esempio, i sintomi possono iniziare a svanire in una settimana o 2, mentre la riduzione della dispareunia può richiedere mesi). Protezione contro la perdita minerale ossea dipende dalle dosi. Anche piccole dosi di estrogeni possono essere sufficienti.
Ogni paziente deve essere adeguatamente monitorato con la densitometria e
valutato in relazione alle variabili cliniche indicative del rischio di frattura
per determinare l'adeguatezza di una dose somministrata di
estrogeni.
Progestinici
La somministrazione per via orale di progestinici ha dimostrato di fornire protezione endometriale e i farmaci adoperati sono i seguenti
• medrossiprogesterone acetato (MPA) (2,5 mg al giorno o
5 mg per 10 a 12 giorni / mo)
• il progesterone micronizzato (11) (100 mg al giorno o 200 mg
per 10 a 12 giorni / mo)
• noretindrone (0,35 mg / die o 5 mg per 10 a 12
giorni / Mo)
• levonorgestrel (0,075 mg al giorno)
drospirenone (2mg al giorno)
Gli effetti collaterali di composti progestinici sono difficili
di valutare e variano a seconda della somministrazione.
Alcune donne hanno sintomi tipici simili a quelli premestruali: oscillazioni di umore, gonfiore, ritenzione di liquidi, e disturbi del sonno. La variazione dei vari agenti progestinici può diminuire questi sintomi e disturbi che in particolare sono inferiori con il drospirenone
Studi sugli effetti degli agenti progestinici hanno riportato risultati contraddittori. Profili lipidici devono essere monitorati per determinare il rischio individuale.
Alcune donne hanno mostrato rifiuto agli effetti di tutti i progestinici somministrati per via orale. Diversi cerotti transdermici sono disponibili che contengono estradiolo e un progestogen che può essere usato come alternativa. Inoltre, il progesterone somministrato trans-vaginalmente presenta caratteristiche di assorbimento per mezzo di un gel bioadesivo che può portare ad un'adeguata gestione endometriale con minori effetti collaterali.
Il trattamento si è dimostrato efficace nel trattamento di donne sterili nel mantenere integrità per l’impianto di embrioni in fase luteale endometriale;
in pazienti con cicli mestruali irregolari. Questo trattamento inoltre protegge contro iperplasia endometriale e da problemi di sanguinamento.Va sottolineato che l'uso di estrogeni è stato associato alla prevenzione delle malattie solo quando la terapia è stata avviata nel corso della menopausa precoce. Molti studi hanno dimostrato che, fatta eccezione per la prevenzione delle fratture, la terapia a base di estrogeni ha poco impatto se iniziata dopo la progressione della malattia.
Menopausa è definita come l'assenza di mestruazioni per 12 mesi consecutivi. Perimenopause è il periodo transitorio compreso tra mestruazioni regolari e menopausa. Sintomi e disturbi come ad esempio le vampate sono state rintracciate nel 70% delle donne in fase di menopausa naturale e in quasi tutte le donne in fase di
menopausa chirurgica (45). Descrizione sintomo: sensazione di calore che inizia in cima alla testa e progredisce verso i piedi, spesso seguita da brividi. Può durare un paio di secondi o anche diversi minuti, ma possono verificarsi più frequentemente ogni ora e più volte la settimana.
Fattori variabili che hanno dimostrato di aumentare il rischio di vampate: fumo di sigaretta (47,48), Indice di massa corporea (48,49), e la mancanza di esercizio fisico (49).
Fattori di rischio non modificabili: storia familiare di menopausa in età inferiore ai 52 anni di età, e brusca menopausa indotta da un intervento chirurgico (50), chemioterapia.
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